法乐通

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【药品名称】法乐通

【通用名称】枸橼酸托瑞米芬片

【成分】枸橼酸托瑞米芬。

【性状】本品为白色或灰白色片剂

【适应症】适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性，或不详的转移性乳腺癌。

【禁忌症】预先患有子宫内膜增生症或严重肝衰竭患者禁止长期服用枸橼酸托瑞米芬。禁用于已知对枸橼酸托瑞米芬及辅料过敏者。

【不良反应】常见的不良反应为面部潮红、多汗、子宫出血、白带、疲劳、恶心、皮疹、瘙痒、头晕、及抑郁。这些不良反应一般都为轻微，主要因为托瑞米芬的激素样作用。

【用法与用量】推荐剂量为每日一次，每次1片(60毫克)。肾功能不全患者:不需调整剂量。肝功能损害者:应谨慎服用托瑞米芬(参见药代动力学）。

【药理毒理】药理作用本品为他莫昔芬衍生物。可与雌激素受体结合，产生雌激素样作用、抗激素作用或同时产生两种作用，产生其中哪种作用主要与其疗程长短、动物种类、性别、靶器官及所选择的疗效评价终点不同有关。通常，他莫昔芬衍生物对大鼠和人主要产生抗雌激素作用，对小鼠主要产生雌激素样作用。本品可抑制二甲基苯并蒽诱发的大鼠乳腺肿瘤。本品的抗乳腺癌作用主要与其抗雌激素作用有关。本品通过与雌激素竞争肿瘤中的结合位点，阻断雌激素对肿瘤生长的刺激作用。本品可降低雌二醇诱发的一些绝经后妇女的阴道角化指数，表明可产生抗雌激素作用，也可减少促性腺激素（促卵泡激素和促黄体激素）的血清浓度，所以又具有雌激素样作用。毒理研究遗传毒性：本品在Ames试验中未表现致突变作用，但在体外可诱发人淋巴MCI-5细胞的染色体畸变和微核生成，在体内可诱发大鼠肝细胞染色体畸变，表明本品有诱裂变作用。生殖毒性：妊娠妇女给予本品可能导致胎儿损害。大鼠器官形成期给药，结果出现胚胎毒性和胎仔毒性，家兔试验中出观察到这些毒性。结果还表明，本品可通过胎盘并在啮动物胎仔内蓄积。在动物生殖毒性试验中，本品雌、雄大鼠的剂量分别为0．14和≥25．0mg/kg时，使大鼠的生育力和受孕力受损。在上述剂量下，本品使雄鼠的精子数减少，生育率和妊娠率下降。另外，本品可抑制受精卵着床、诱发流产、使围产期胎儿存活率下降。若妊娠期间应用本品，或本品给药期间发现怀孕，应告知患者本品对胎儿的潜在危害性。应劝告有生育可能的妇女避免怀孕。本品可通过大鼠乳汁分泌，但尚不清楚是否通过人乳汁分泌。致癌性：大鼠给予本品2年，剂量为0．12-12mg/kg/天，结果未显示出致癌作用。小鼠同样给药2年，1．0-30mg/kg/天，结果，卵巢、睾丸肿瘤、骨瘤和骨肉瘤的发生率增加。由于雌激素对小鼠的不同作用和本品对小鼠主要产生雌激素样作用，所以上述发现是否具有临床意义尚未不清楚。对小鼠具有雌激素样作用的其他抗雌激素药物，也观察到小鼠卵巢和睾丸肿瘤发生率增加。猴给药52周，出现子宫内膜增生。

【药代动力学】吸收：本品口服给药后吸收迅速，药后3小时左右（2-5小时）血清浓度达峰。食物对本品的吸收程度无影响，但使血药浓度达峰时间延迟1．5-2小时。本品的分布半衰期平均为4小时（2-12小时）、消除半衰期平均为5天（2-10天）。每日口服本品11-680mg时的血清动力学呈现线性，如服用本品60mg/天，达稳态时的平均浓度为0．9ug/ml(0．6-1．3ug/ml)。代谢：本品可经细胞色素P450依赖的多功能肝氧化酶在人体中广泛代谢，主要代谢途径为N-去甲基，主要通过CYP3A形成N-去甲基代谢物，本品在人血清中的主要代谢物N-去甲基代谢物的平均半衰期为11天（4-20天），它达稳态时的浓度约为原形药的2倍。在人血清检测到的其他代谢物有脱氨基羟化代谢物、4-羟化代谢物和N，N-去甲基代谢物。排泄：本品主要以代谢物的形式经粪便消除，可观察到肝肠循环，约10%的剂量以代谢物的形式经尿排泄。血清蛋白结合率：本品主要与白蛋白结合，血清蛋白结合率＞99．5%，N-去甲基代谢物的蛋白结合率＞99．9%。特殊人群的药动学：肾功能损伤患者服用本品后的药动学与健康受试者无显著差异，肝功能损伤患者排泄降低。